臨床研究主要倫理問題的審查指南 ( 第一章 )

涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究（包括對(duì)可辨認(rèn)身份的人體組織或數(shù)據(jù)的研究）中，倫理學(xué)上具有合理性的基本特征有：該研究采用的方法所獲取的資料是用其他方法無法獲取的；研究設(shè)計(jì)科學(xué)合理，所用研究方法應(yīng)合乎研究的目的并適用于研究階段與研究領(lǐng)域；研究風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)于預(yù)期受益是合理的；在研究的實(shí)施中尊重、保護(hù)和公平地對(duì)待受試者，并且符合研究實(shí)施所在社會(huì)的道德規(guī)范；所有研究人員在教育和經(jīng)驗(yàn)方面都有資格承擔(dān)并勝任該項(xiàng)研究。

臨床研究的主要倫理問題包括：研究的科學(xué)設(shè)計(jì)與實(shí)施，研究的風(fēng)險(xiǎn)與受益，受試者的招募，知情同意書告知的信息，知情同意的過程，受試者的醫(yī)療和保護(hù)，隱私和保密，涉及弱勢(shì)群體的研究，涉及婦女、孕婦的研究，國外機(jī)構(gòu)發(fā)起的研究。

第一章 研究的科學(xué)設(shè)計(jì)與實(shí)施

一、原則

涉及人類受試者的醫(yī)學(xué)研究必須符合普遍認(rèn)可的科學(xué)原則，這應(yīng)基于對(duì)科學(xué)文獻(xiàn)、其他相關(guān)信息、足夠的實(shí)驗(yàn)和適宜的動(dòng)物研究信息的充分了解。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的福利應(yīng)給予尊重。（赫爾辛基宣言2013年，第21條）

涉及人類受試者的醫(yī)學(xué)研究必須由受過適當(dāng)倫理和科學(xué)培訓(xùn)，且具備資質(zhì)的人員來開展。對(duì)患者或健康志愿者的研究要求由一名能勝任的并具備資質(zhì)的醫(yī)生或衛(wèi)生保健專業(yè)人員負(fù)責(zé)監(jiān)督管理。（赫爾辛基宣言2013年，第12條）

每項(xiàng)涉及人類受試者的研究在招募第一個(gè)受試者之前，必須在可公開訪問的數(shù)據(jù)庫進(jìn)行登記。（赫爾辛基宣言2013年，第35條）

研究者、作者、申辦方、編輯和出版者對(duì)于研究成果的出版和發(fā)布都有倫理義務(wù)。研究者有責(zé)任公開他們涉及人類受試者的研究結(jié)果，并對(duì)其報(bào)告的完整性和準(zhǔn)確性負(fù)責(zé)。他們的報(bào)告應(yīng)遵守被廣泛認(rèn)可的倫理指南。負(fù)面的、不確定的結(jié)果必須和積極的結(jié)果一起發(fā)表，或通過其他途徑使公眾知曉。資金來源、機(jī)構(gòu)隸屬和利益沖突必須在出版物上公布。不遵守本《宣言》原則的研究報(bào)告不應(yīng)被接受發(fā)表。（赫爾辛基宣言2013年，第36條） 

二、審查要點(diǎn)

1．研究依據(jù)

研究的設(shè)計(jì)：符合公認(rèn)的科學(xué)原理，并基于對(duì)科學(xué)文獻(xiàn)、其他相關(guān)資料的充分了解，基于充分的實(shí)驗(yàn)室工作，必要時(shí)，包括動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。

研究具有科學(xué)價(jià)值和社會(huì)價(jià)值。將受試者暴露于風(fēng)險(xiǎn)而沒有可能受益的不科學(xué)的研究是不道德的。

2．研究設(shè)計(jì)

明確研究目的：說明研究的背景和研究的目的。

明確研究階段：分為早期探索性階段和療效確證性研究階段，或分為I、II、III、IV期。

確定研究類型和設(shè)計(jì)類型：

★ 實(shí)驗(yàn)性研究：臨床試驗(yàn)，現(xiàn)場(chǎng)試驗(yàn)，社區(qū)干預(yù)試驗(yàn)。

★ 觀察性研究：分析性研究（隊(duì)列研究，病例對(duì)照研究），描述性研究(橫斷面調(diào) 查，生態(tài)學(xué)研究，監(jiān)測(cè))。

選擇研究現(xiàn)場(chǎng)：根據(jù)研究目的選擇研究現(xiàn)場(chǎng)

選擇研究對(duì)象：制定嚴(yán)格的入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)，以避免某些因素影響研究的真實(shí)效應(yīng)或存在醫(yī)學(xué)倫理問題。實(shí)驗(yàn)性研究的研究對(duì)象要求：對(duì)干預(yù)措施有效，代表性好，預(yù)期結(jié)局事件發(fā)生概率較高，容易隨訪，干預(yù)措施對(duì)其有益或至少無害，依從性好且樂于接受并能堅(jiān)持試驗(yàn)。

確定干預(yù)措施：對(duì)于實(shí)驗(yàn)性研究需說明干預(yù)措施的名稱、來源、劑型、劑量、用法等，其次還須說明措施的實(shí)施方法和統(tǒng)一的實(shí)施標(biāo)準(zhǔn)。

樣本量、隨機(jī)、對(duì)照、盲法、觀察期限、結(jié)局變量等的設(shè)計(jì)

◇ 確定樣本量：不同研究設(shè)計(jì)，樣本量的計(jì)算及其依據(jù)。

◇ 隨機(jī)化分組：在實(shí)驗(yàn)性研究中，隨機(jī)化是分配研究對(duì)象到各組別的首選方法，除非有另一種方法在科學(xué)或倫理上是合理的，如歷史對(duì)照或文獻(xiàn)對(duì)照。隨機(jī)化分組，除了它通常的科學(xué)性優(yōu)勢(shì)外，還具有使所有參加試驗(yàn)的受試者可預(yù)見的利益和風(fēng)險(xiǎn)均等的優(yōu)點(diǎn)。但隨機(jī)化分配可能使受試者被剝奪已知的有效療法而受到損害，特別是隨機(jī)化對(duì)照研究中的試驗(yàn)干預(yù)措施是用于防止或推遲致命的、或致殘的后果，此時(shí)，應(yīng)通過風(fēng)險(xiǎn)最小化設(shè)計(jì)，制訂相應(yīng)的對(duì)策。

◇ 確定對(duì)照的方式：在實(shí)驗(yàn)性研究中，要正確評(píng)價(jià)干預(yù)措施的效應(yīng)，必須采用嚴(yán)密的、合理的對(duì)照設(shè)計(jì)，由此來控制偏倚，使研究結(jié)果更可靠。（參見第一章“三、臨床研究中對(duì)照的選擇”）。

◇ 盲法的應(yīng)用：實(shí)驗(yàn)性流行病學(xué)研究信息的真實(shí)性往往容易受到研究對(duì)象和研究者主 觀因素的影響，產(chǎn)生信息偏倚。因此可以采用盲法避免偏倚的產(chǎn)生。盲法使實(shí)驗(yàn)性研究設(shè)計(jì)的基本原則之一，但盲法不是所有研究都必須采用或都能實(shí)行的。

◇ 確定觀察期限：在實(shí)驗(yàn)性研究中，需根據(jù)實(shí)驗(yàn)?zāi)康?、干預(yù)時(shí)間和效應(yīng)（結(jié)局事件） 出現(xiàn)的周期等，確定研究對(duì)象開始觀察、終止觀察的日期。

◇ 選定結(jié)局變量及其測(cè)量方法：實(shí)驗(yàn)性研究中，研究的效應(yīng)是以結(jié)局標(biāo)量來衡量的。在臨床試驗(yàn)中，結(jié)局變量也可稱為終點(diǎn)。選擇結(jié)局變量時(shí)還要規(guī)定測(cè)量的方法和判斷的標(biāo)準(zhǔn)，否則將導(dǎo)致測(cè)量偏倚，造成結(jié)果的誤差。如新疫苗的III期臨床試驗(yàn)需要通過所研究疾病/終點(diǎn)事件發(fā)生率的變化來評(píng)價(jià)疫苗的有效性，故病例診斷的標(biāo)準(zhǔn)/終點(diǎn)事件的定義和診斷是影響臨床有效性結(jié)果評(píng)價(jià)的關(guān)鍵因素。病例疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)要具有合理性，應(yīng)符合國內(nèi)外公認(rèn)的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，并具有高度的特異性、合理和較好的敏感性。同時(shí)，實(shí)驗(yàn)室檢査的指標(biāo)也必須包含在定義中。

◇ 確定基線數(shù)據(jù)，簡(jiǎn)歷監(jiān)測(cè)系統(tǒng)：基線資料一般包括：人群的基本人口特征、結(jié)局指標(biāo)的基線水平、其他可能影響研究結(jié)果的因素等。監(jiān)測(cè)系統(tǒng)必須有相對(duì)低的成本和較高的靈敏度。

研究對(duì)象的隨訪和資料收集：確定隨訪觀察的內(nèi)容、人員、資料收集方法等。在疫苗臨床試驗(yàn)方案中應(yīng)明確說明訪視和隨訪的時(shí)間、間隔、次數(shù)，并闡述理由。應(yīng)有一個(gè)周密的訪視計(jì)劃和全面的隨訪表。對(duì)訪視點(diǎn)和隨訪時(shí)間的考慮取決于研究的人群、評(píng)價(jià)終點(diǎn)（臨床終點(diǎn)、免疫原性終點(diǎn)和安全性終點(diǎn)）、疫苗接種程序、疫苗的特點(diǎn)等因素。

確定統(tǒng)計(jì)分析方法：明確數(shù)據(jù)處理的方法及標(biāo)準(zhǔn)、所使用的統(tǒng)計(jì)工具集軟件名稱。

風(fēng)險(xiǎn)最小化設(shè)計(jì)

◇ 預(yù)期風(fēng)險(xiǎn)：避免或最小化風(fēng)險(xiǎn)的措施，如納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)對(duì)風(fēng)險(xiǎn)人群的限 定，提前中止研究的標(biāo)準(zhǔn)，預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)的處理方案與程序，緊急破盲的規(guī)定，對(duì)癥處理的規(guī)定，疊加研究設(shè)計(jì)（研究性治療的作用機(jī)理與標(biāo)準(zhǔn)治療不同），等。

◇ 未知風(fēng)險(xiǎn)：數(shù)據(jù)與安全監(jiān)察的規(guī)定（參見第二章“五、數(shù)據(jù)與安全監(jiān)察”）。 

3．研究實(shí)施

3.1研究條件與研究人員

研究現(xiàn)場(chǎng)的設(shè)備和研究條件是否符合臨床研究方案實(shí)施的要求。

主要研究者的資格、經(jīng)驗(yàn)、是否有充分的時(shí)間參加臨床研究。

◇ 主要研究者和課題負(fù)責(zé)人，不得同時(shí)進(jìn)行不同申辦者相同品種的臨床研究，并不得 同時(shí)進(jìn)行過多品種的臨床研究（同時(shí)主持的臨床試驗(yàn)項(xiàng)目和科研課題一般不超過3項(xiàng)）。

◇ 主要研究者/課題負(fù)責(zé)人應(yīng)接受臨床研究管理規(guī)范進(jìn)展的培訓(xùn)。

研究團(tuán)隊(duì)的人員配備滿足臨床研究實(shí)施的需要，研究崗位與其資格相符。

研究人員均經(jīng)過GCP培訓(xùn)、受試者保護(hù)的培訓(xùn)、利益沖突政策的培訓(xùn)，以及臨床研究方案與實(shí)施操作的培訓(xùn)。

3.2利益沖突

根據(jù)《研究利益沖突政策》的規(guī)定，審核研究人員的研究經(jīng)濟(jì)利益聲明。

研究者“研究經(jīng)濟(jì)利益聲明”報(bào)告的經(jīng)濟(jì)利益超過研究者的月平均收入，可采取以下限制性措施：

◇ 向受試者公開研究經(jīng)濟(jì)利益沖突。

◇ 告知其他參與研究人員，任命獨(dú)立的第三方監(jiān)督研究。

◇ 不允許在申辦者處擁有凈資產(chǎn)的人員擔(dān)任主要研究者。

◇ 不允許有重大經(jīng)濟(jì)利益沖突的研究者招募受試者和獲取知情同意。

3.3研究的公開

臨床研究注冊(cè)

◇ 以人為對(duì)象的前瞻性、干預(yù)性臨床研究，在招募首例受試者之前完成臨床研究 注冊(cè)。

◇ 方案關(guān)于臨床研究注冊(cè)責(zé)任者的規(guī)定。

研究結(jié)果的發(fā)表方式

◇ 多中心臨床研究，應(yīng)在合同中規(guī)定誰擁有發(fā)表研究結(jié)果的權(quán)力，并規(guī)定報(bào)告研 究結(jié)果的文稿要與主要研究者一起準(zhǔn)備、并服從主要研究者的意見。

◇ 在陰性結(jié)果的情況下，通過公開發(fā)表或向藥品注冊(cè)當(dāng)局報(bào)告途徑，以保證可以得到這類結(jié)果。

◇ 可能被認(rèn)為不適合發(fā)表研究發(fā)現(xiàn)的情況，如流行病學(xué)、社會(huì)學(xué)或遺傳學(xué)研究的發(fā)現(xiàn)可能對(duì)社會(huì)、或人群、或以種族或民族定義的群體的利益造成損害。

三、臨床研究中對(duì)照的選擇

1．概論

臨床研究中設(shè)立對(duì)照組的主要目的是為了判斷研究對(duì)象在接受干預(yù)措施前后的變化時(shí)由干預(yù)措施引起還是由其他原因引起。它是研究質(zhì)量和說服力的關(guān)鍵保證。臨床研究中的對(duì)照組可根據(jù)接受干預(yù)措施的類型和決定將誰分配到對(duì)照組的方法分為安慰劑對(duì)照、同期空白對(duì)照、劑量效應(yīng)同期對(duì)照、有效藥物對(duì)照和外部對(duì)照。前4種是同期的對(duì)照（對(duì)照組和試驗(yàn)組從同意人群中選擇且同時(shí)開始干預(yù)），外部對(duì)照（歷史性對(duì)照）只應(yīng)用與特殊的情況。保證各對(duì)照組間患者分布的均一性、基礎(chǔ)情況的均衡性是對(duì)照臨床試驗(yàn)取得科學(xué)結(jié)論的前提。對(duì)照可以是平行對(duì)照，可以是交叉對(duì)照；

可以是盲法，也可以是非盲法；同一個(gè)臨床試驗(yàn)可以采用一個(gè)或多個(gè)類型的對(duì)照組形式，需視具體情況或試驗(yàn)?zāi)康亩ā?/span>

如對(duì)于疫苗臨床試驗(yàn)研究，如果所采用對(duì)照的同類陽性疫苗的有效性已經(jīng)確定，此時(shí)設(shè)計(jì)對(duì)照的目的是用于確定新疫苗的相對(duì)有效性；在沒有合適的陽性對(duì)照疫苗時(shí)，可采用安慰劑對(duì)照或者與包含其他抗原成分的疫苗對(duì)照進(jìn)行有效性評(píng)價(jià)。聯(lián)合疫苗則可采用與各單價(jià)疫苗進(jìn)行對(duì)照和比較。當(dāng)考慮陽性對(duì)照疫苗的有效性可能受到疫苗的質(zhì)量和穩(wěn)定性、抗原的變異、免疫接種的覆蓋率、流行病學(xué)因素、接種人群的狀況以及其他保護(hù)措施等因素影響時(shí)，則需要設(shè)計(jì)有多組對(duì)照的臨床研究( 例如同時(shí)包含試驗(yàn)組、陽性對(duì)照組和安慰劑對(duì)照組）。在符合倫理學(xué)的前提下，選用安慰劑組作為研究的內(nèi)部對(duì)照，可使研究結(jié)果更為客觀。

一般而言，診斷、治療或預(yù)防性干預(yù)試驗(yàn)中對(duì)照組的受試者，應(yīng)得到公認(rèn)有效的干預(yù)。當(dāng)研究目標(biāo)是評(píng)價(jià)研究性干預(yù)措施的有效性和安全性時(shí)，使用安慰劑對(duì)照通常比有效藥物對(duì)照更能產(chǎn)生科學(xué)可靠的結(jié)果。在很多情況下，除非是安慰劑對(duì)照，否則難以區(qū)分是有效干預(yù)、還是無效干預(yù)（研究的分析靈敏度問題）。然而，如果使用安慰劑剝奪了對(duì)照組的受試者接受公認(rèn)有效干預(yù)的權(quán)利，因而使他們暴露于嚴(yán)重的損害，特別是如果損害是不可逆的，使用安慰劑顯然是不道德的。 

2．安慰劑對(duì)照或同期空白對(duì)照

2.1 使用標(biāo)準(zhǔn)

在所研究的疾病尚無有效的防治藥物或使用安慰劑后或不采用防治藥物對(duì)研究對(duì)象的健 康或病情無影響時(shí)。

延遲或不采用公認(rèn)有效的干預(yù)，至多使受試者感到暫時(shí)的不適、或延遲癥狀的緩解時(shí)。

當(dāng)不采用公認(rèn)有效的干預(yù)，至多使受試者感到暫時(shí)的不適、或延遲癥狀的緩解時(shí)。當(dāng)采用一個(gè)公認(rèn)有效的干預(yù)作為對(duì)照將會(huì)產(chǎn)生科學(xué)上不可靠的結(jié)果，出于令人信服的以及科學(xué)合理的方法學(xué)上的理由，使用安慰劑是確定一種干預(yù)措施的有效性或安全性所必須的，而且使用安慰劑或不予治療不會(huì)使患者遭受任何嚴(yán)重的風(fēng)險(xiǎn)或不可逆的傷害。

2.2 缺乏當(dāng)前有效的替代干預(yù)時(shí)的安慰劑對(duì)照

當(dāng)處于赫爾辛基宣言（第29節(jié)）所述“缺乏己被證明的預(yù)防、診斷或治療方法” 的情況，臨床試驗(yàn)的對(duì)照組使用安慰劑在倫理上是可接受的。通常在這種情況下，安慰劑比不干預(yù)更科學(xué)。某種情況下，如果一種替代的設(shè)計(jì)方法既科學(xué)，又在倫理上是可接受的，可能是更可取的研究設(shè)計(jì)，例如：某些疫苗試驗(yàn)：研究者可為對(duì)照組選擇一個(gè)和研究疫苗無關(guān)的疫苗。

2.3僅伴隨較小風(fēng)險(xiǎn)的安慰劑對(duì)照 研究干預(yù)針對(duì)的病情相對(duì)較輕，不采用公認(rèn)有效干預(yù)措施的風(fēng)險(xiǎn)確實(shí)很小而且很短暫，安慰劑對(duì)照設(shè)計(jì)在倫理上是可接受的，從科學(xué)依據(jù)上更可取。例如：

安慰劑或陽性治療僅在生理測(cè)量上產(chǎn)生一個(gè)小的差別，如血壓輕微增高、或血清膽固醇 輕度增加。

延遲治療、或不治療僅導(dǎo)致暫時(shí)的不適（例如，普通頭痛），并沒有嚴(yán)重不良后果。 

2.4當(dāng)陽性對(duì)照不能產(chǎn)生可靠結(jié)果時(shí)的安慰劑對(duì)照 當(dāng)陽性對(duì)照不能產(chǎn)生可靠結(jié)果時(shí)使用安慰劑對(duì)照，必須同時(shí)滿足以下兩個(gè)條件，在倫理上才是可被接受的：

文獻(xiàn)經(jīng)驗(yàn)證明公認(rèn)有效的干預(yù)措施不足以為研究干預(yù)措施提供科學(xué)可靠的對(duì)比（例如，沒有經(jīng)過隨機(jī)、對(duì)照的臨床試驗(yàn)證明顯著優(yōu)于安慰劑的上市藥物）。

采用安慰劑對(duì)照不會(huì)增加受試者嚴(yán)重?fù)p害、特別是不可逆損害的風(fēng)險(xiǎn)。 假如干預(yù)所針對(duì)的情況非常嚴(yán)重（如癌癥或HIV/AIDS），不能剝奪對(duì)照組中受試者使用公認(rèn)有效的干預(yù)措施。

當(dāng)縮短安慰劑的使用時(shí)間，以及研究設(shè)計(jì)允許在無法忍受的癥狀發(fā)生時(shí)改用陽性治療 (避害性治療，escape treatment)，增加了這種安慰劑對(duì)照研究在倫理學(xué)上的可接受性。 倫理委員會(huì)應(yīng)確信受試者的安全與權(quán)利得到充分地保護(hù)，可能的受試對(duì)象被充分告知了可替代的治療方法，以及研究的目的和設(shè)計(jì)是科學(xué)合理的。

2.5安慰劑對(duì)照，受試者損害最小化方法

如果倫理委員會(huì)審查認(rèn)為安慰劑對(duì)照是合理的，還應(yīng)確信風(fēng)險(xiǎn)已在可能的范圍內(nèi)最小化。安慰劑對(duì)照可能有的損害效應(yīng)最小化的方法包括（但不限于）：

疊加設(shè)計(jì)( add-on design)，在標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上，加上試驗(yàn)治療和安慰劑。這類研究的特定場(chǎng)合是：

◇ 研究性治療的作用機(jī)理與標(biāo)準(zhǔn)治療不同時(shí)。

◇ 已知標(biāo)準(zhǔn)治療可以減少死亡率或不可逆損害的發(fā)病率，但試驗(yàn)采用標(biāo)準(zhǔn)治療作 陽性對(duì)照則難以實(shí)施，或難以做出解釋時(shí)。

◇ 方案應(yīng)明確規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)治療方案，保證組間基線的一致性。

數(shù)據(jù)與安全監(jiān)察

◇ 當(dāng)隨機(jī)化對(duì)照試驗(yàn)中的試驗(yàn)干預(yù)措施是用于防止或推遲致命的、或殘疾的后 果，研究者在研究方案中規(guī)定一個(gè)獨(dú)立的數(shù)據(jù)和安全監(jiān)察委員會(huì)(DSMB)負(fù)責(zé)監(jiān)察研究數(shù)據(jù)，使安慰劑對(duì)照研究的有害效應(yīng)最小化。

◇ 該委員會(huì)的一個(gè)職責(zé)是保護(hù)受試者避免以往未知的不良反應(yīng)，另一個(gè)職責(zé)是避 免不必要地長(zhǎng)時(shí)間接受療效較差的治療。

提前中止：是指發(fā)生以下情況時(shí)，受試者應(yīng)及時(shí)撤出臨床試驗(yàn)：

◇ 臨床病情惡化。

◇ 癥狀改善未達(dá)到預(yù)定的水平。

◇ 出現(xiàn)研究干預(yù)措施預(yù)期可以防止的異常病癥。

◇ 出現(xiàn)新的并發(fā)癥等情況，需要其他的治療。

應(yīng)事先設(shè)定“提前中止”情況的判斷標(biāo)準(zhǔn)，并且測(cè)定的時(shí)間應(yīng)當(dāng)保證病情未得到良好控制時(shí)不至于沒有陽性藥物進(jìn)行治療。 

3．有效藥物對(duì)照，作為安慰劑對(duì)照試驗(yàn)的替代

有效藥物對(duì)照又叫標(biāo)準(zhǔn)方法對(duì)照，也稱等效性試驗(yàn)。

有效藥物對(duì)照，將研究干預(yù)措施與公認(rèn)有效的干預(yù)措施對(duì)比而產(chǎn)生科學(xué)可靠的數(shù)據(jù)。

有效藥物對(duì)照不是為了判斷研究干預(yù)是否優(yōu)于公認(rèn)有效的干預(yù)；其目的是判斷研究干預(yù) 措施的有效性和安全性與公認(rèn)有效的干預(yù)措施是否相等或幾乎相等。

然而，與公認(rèn)有效的干預(yù)措施相比等效或幾乎等效的研究干預(yù)措施，比沒有干預(yù)好，或優(yōu)于其他干預(yù)措施，得出這樣的結(jié)論是危險(xiǎn)的。

◇ 陽性對(duì)照藥物的有效性是基于其隨機(jī)盲法安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)的結(jié)果。如果等效性試驗(yàn)設(shè)計(jì)與該研究的條件不同，如診斷標(biāo)準(zhǔn)，納入人群的疾病程度，合并疾病，干預(yù)藥物的劑量和療程，主要療效指標(biāo)及其觀測(cè)時(shí)點(diǎn)和測(cè)量方法等，得出試驗(yàn)藥物與陽性藥物同樣有效的結(jié)論可能是不科學(xué)的。

◇ 不同國家、地區(qū)、機(jī)構(gòu)進(jìn)行的臨床試驗(yàn)，其結(jié)果表面相同，實(shí)際可能因?yàn)檠芯繉?shí)施環(huán)境的不同，導(dǎo)致其結(jié)果有相當(dāng)大的差異。

4．劑量效應(yīng)同期對(duì)照

劑量效應(yīng)試驗(yàn)是指受試者被隨機(jī)分類到試驗(yàn)藥物的一至幾個(gè)劑量組，伴或不伴有安慰劑組，其任務(wù)是建立劑量和效力、不良反應(yīng)間的關(guān)系和（或）為了說明效力。理論上已知ui防止死亡或發(fā)病有效的劑量，隨機(jī)有意地予亞有效劑量治療與予安慰劑治療一樣在倫理上不可接受。只有在疾病不嚴(yán)重的情況或治療產(chǎn)生的毒性明顯超過得益時(shí)，劑量反應(yīng)試驗(yàn)應(yīng)用亞有效劑量或安慰劑可能被患者和研究者接受。劑量效益研究可以讓患者和研究者接受較小的有效劑量以取得較大的安全性，符合倫理和實(shí)際操作。

5．外部對(duì)照（歷時(shí)對(duì)照）

外部對(duì)照是指對(duì)照組的患者于接受試驗(yàn)藥物的患者不是來自同一治療人群，即沒有同期的隨機(jī)對(duì)照組。通常地，對(duì)照組是那些以前已被明確的病例（歷時(shí)對(duì)照）。當(dāng)一種新藥是用于治療嚴(yán)重的疾病，而當(dāng)前又沒有令人滿意的其他治療時(shí)，尤其是如果新藥在理論上、動(dòng)物數(shù)據(jù)或早期的人類經(jīng)驗(yàn)中都證實(shí)是有希望的，那么有理由不進(jìn)行伴有不接受新藥治療的同期對(duì)照組的對(duì)比試驗(yàn)。 

四、疫苗的特點(diǎn)與科學(xué)性審查

1．疫苗

疫苗，是指能誘導(dǎo)宿主對(duì)感染病原、毒素或其他重要抗原性物質(zhì)產(chǎn)生特異、主動(dòng)保護(hù)性免疫的異源預(yù)防用生物制品。

人用疫苗包括：含用化學(xué)和/或物理方法滅活但仍具有免疫原性的微生物滅活疫苗；對(duì)人無毒或減毒但保留免疫原性的活微生物，即減毒活疫苗；由生物體或其分泌物提取及重組DNA等技術(shù)獲得的抗原制備的疫苗。  

疫苗的研發(fā)主要分為兩部分：臨床前研究和臨床試驗(yàn)。對(duì)疫苗臨床試驗(yàn)提出總的要求是，疫苗臨床試驗(yàn)的全過程應(yīng)嚴(yán)格按照《藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范》（GCP）進(jìn)行。 

2．疫苗不同于化學(xué)藥物的突出特點(diǎn)

2.1特點(diǎn)一：組成的多樣性

疫苗抗原具有多種多樣性和復(fù)雜性，大部分疫苗成分復(fù)雜、不均一、結(jié)構(gòu)難以確定、難 以建立標(biāo)準(zhǔn)、難以采用理化方法定量和定性，所以，許多情況下只能通過測(cè)定生物學(xué)效價(jià)來間接測(cè)定其含量。

人用疫苗包括下列一種或多種組分：經(jīng)化學(xué)和物理方法滅活扔具有適當(dāng)免疫原性特征的微生物；被選擇性減毒扔保留了免疫原性特征的活微生物；從微生物提取的抗原；微生物分泌的抗原；重組DNA技術(shù)產(chǎn)生的抗原；嵌合體微生物；活載體或核酸疫苗免疫宿主體內(nèi)表達(dá)的抗原；體外化學(xué)合成的抗原；可以是天然狀態(tài)抗原，或是在引人突變后的不完全抗原或被修飾的抗原；或用物理、化學(xué)方法去毒，或抗原聚集、聚合或與一個(gè)載體結(jié)合增加免疫原性；抗原可以單獨(dú)出現(xiàn)， 或與一個(gè)佐劑結(jié)合，或與其他抗原、添加劑、賦形劑結(jié)合等。

2.2特點(diǎn)二：疫苗生產(chǎn)起始物料的生物活性

細(xì)菌病毒種子：疫苗是由細(xì)菌、病毒種子擴(kuò)大培養(yǎng)制備而成，由于它們具有固有的可變性及生產(chǎn)工藝過程可能引起的變化，如減毒疫苗毒力返祖、減毒穩(wěn)定性改變等，直接或間接影響疫苗的質(zhì)量。

細(xì)胞培養(yǎng)：用于擴(kuò)大培養(yǎng)的細(xì)胞基質(zhì)存在動(dòng)物源性病原體污染的風(fēng)險(xiǎn)，需要加以控制。如用于麻疼疫苗生產(chǎn)的雞胚細(xì)胞通常會(huì)污染禽白血病病毒;用于脊髓灰質(zhì)炎疫苗生產(chǎn)的猴腎細(xì)胞可能有猴病毒污染，如SV40 病毒污染等。

動(dòng)物源性原材料 ：細(xì)胞培養(yǎng)基中可能涉及的動(dòng)物源性原材料存在潛在安全性隱患。

2.3 疫苗生產(chǎn)過程的復(fù)雜性

疫苗的生產(chǎn)系統(tǒng)錯(cuò)綜復(fù)雜，涉及生物過程及生物材料的加工處理，且這些生物學(xué)過程具有其固有易變性，過程中還存在內(nèi)源性和外源性污染的風(fēng)險(xiǎn)；在發(fā)酵或細(xì)胞培養(yǎng)產(chǎn)物中也常常有許多雜質(zhì)，這些污染物及雜質(zhì)具有多樣性和不確定性，定量困難，而終產(chǎn)品又不能在最終容器內(nèi)滅菌和去除有些雜質(zhì)，因此，在生產(chǎn)過程中必須采取無菌控制。由于這些問題，致使它們?cè)诓煌呙缰g、同種疫苗不同批次之間容易產(chǎn)生較大波動(dòng)，這些污染物和雜質(zhì)在成品檢定時(shí)可能難于檢測(cè)到，而影響疫苗產(chǎn)品的安全性和質(zhì)量。因此，對(duì)疫苗生產(chǎn)原料進(jìn)行質(zhì)量控制、控制生產(chǎn)過程、對(duì)疫苗生產(chǎn)的中間產(chǎn)物及疫苗最終產(chǎn)品實(shí)行檢驗(yàn)檢測(cè)是保證疫苗質(zhì)量及安全性的重要條件。

2.4疫苗質(zhì)量評(píng)價(jià)的獨(dú)特性

疫苗制品的質(zhì)量控制大多采用生物學(xué)技術(shù)和生物分析方法，此類方法的檢測(cè)結(jié)果的變異范圍往往大于理化測(cè)定方法，因此，必須提高疫苗檢定方法的準(zhǔn)確性，研究建立簡(jiǎn)單易行的檢測(cè)方法；而對(duì)于生物活性的效價(jià)或效力檢定方法，一方面要使各個(gè)環(huán)節(jié)標(biāo)準(zhǔn)化，另一方面采用生物標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)進(jìn)行校正，以取得相對(duì)準(zhǔn)確和穩(wěn)定的檢測(cè)結(jié)果。

2.5 疫苗使用對(duì)象的特殊性

疫苗大多應(yīng)用于健康人群，特別是嬰幼兒和兒童，疫苗通過免疫機(jī)制使健康人預(yù)防疾病。所以對(duì)疫苗的質(zhì)量和不良反應(yīng)的控制應(yīng)有更加嚴(yán)格的要求。 

3．研究階段的考量（主要針對(duì)疫苗臨床試驗(yàn)）

3.1臨床前研究和實(shí)驗(yàn)室評(píng)價(jià)

疫苗臨床前研究結(jié)果證實(shí)試驗(yàn)疫苗適合于人體試驗(yàn)。

應(yīng)確定試驗(yàn)疫苗的性質(zhì)，包括適宜動(dòng)物模型中安全性、免疫原性指標(biāo)；應(yīng)提供效力和免 疫原性資料，建立和完善疫苗免疫原性（如血清陽轉(zhuǎn)率、抗體滴度、細(xì)胞免疫等）和效力的檢測(cè)指標(biāo)和方法。

試驗(yàn)疫苗的生產(chǎn)和質(zhì)量控制

◇ 應(yīng)提供疫苗生產(chǎn)、質(zhì)量控制資料；試驗(yàn)疫苗和安慰劑應(yīng)按GMP要求生產(chǎn)，并通過國 家檢定。

◇ 臨床試驗(yàn)所用疫苗的菌毒種批和/或細(xì)胞批應(yīng)與注冊(cè)后生產(chǎn)的代次一致。臨床試驗(yàn)所用疫苗應(yīng)有完整的批制造及檢定記錄，并保持工藝穩(wěn)定一致。

◇ 臨床試驗(yàn)用疫苗的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)與上市疫苗的一致；臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)應(yīng)能反映疫苗質(zhì)量的穩(wěn)定和一致性。

由于常用的藥品毒性試驗(yàn)可能不適用于疫苗，缺乏合適的動(dòng)物模型及動(dòng)物模型反應(yīng)模式與人體不同，研究者應(yīng)對(duì)疫苗安全性評(píng)價(jià)的設(shè)計(jì)進(jìn)行充分的考慮。

應(yīng)提供疫苗不同免疫程序、劑量、途徑等多項(xiàng)研究資料。

DNA疫苗、重組疫苗、合成肽疫苗應(yīng)分別按相應(yīng)生產(chǎn)、質(zhì)控和臨床前評(píng)價(jià)要求進(jìn)行；應(yīng)證明佐劑、新型添加劑和疫苗的相配性和相容性。聯(lián)合疫苗應(yīng)盡可能在動(dòng)物模型上進(jìn)行合適的免疫原性研究，評(píng)價(jià)單個(gè)抗原的反應(yīng)性。減毒活疫苗應(yīng)提供毒力返祖、可能傳播和與野毒株進(jìn)行遺傳信息交換等的研究資料。

應(yīng)提供疫苗擬用人群的流行病學(xué)以及相關(guān)傳染病疫情監(jiān)測(cè)資料，目的是確定疾病的發(fā)病率、感染與發(fā)病之比例、臨床表現(xiàn)、診斷標(biāo)準(zhǔn)、高危人群（年齡、性別、種族或人群、地理、社會(huì)特征及季節(jié)等有關(guān)因素）等。在此基礎(chǔ)上確定試驗(yàn)所需人群樣本數(shù)量及臨床試驗(yàn)時(shí)間。

對(duì)于注射用疫苗通常不要求進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)研究，因其不能為確定合適的推薦劑量提供有用信息，但在其他途徑給藥時(shí)，則應(yīng)考慮。

3.2 人體臨床試驗(yàn)分為4期：即I期，II期，III期和IV期

I期臨床試驗(yàn)：重點(diǎn)觀察安全性，觀察對(duì)象應(yīng)健康，一般為成年人。

II期臨床研究：觀察或者評(píng)價(jià)疫苗在目標(biāo)人群中是否能獲得預(yù)期的效果（通常指免疫 原性）和一般安全性信息

Ⅲ期試驗(yàn)的目的為全面評(píng)價(jià)疫苗的保護(hù)效果和安全性，該期是獲得注冊(cè)批準(zhǔn)的基礎(chǔ)。

◇ 獲得干預(yù)有效性的初步證據(jù)后進(jìn)行。

◇ 應(yīng)當(dāng)注意III期試驗(yàn)不能過早地進(jìn)行，只有在獲得Ⅱ期劑量探索的數(shù)據(jù)之后才能 開始。臨床試驗(yàn)的目的是評(píng)價(jià)對(duì)某種臨床狀況的干預(yù)。陽性（或陰性）數(shù)據(jù)可能導(dǎo)致推薦使用（或不使用）該疫苗。使用非最佳劑量雖然安全但無效，并不能滿足社會(huì)的需要。

◇ 如果III期試驗(yàn)受試人群的納入標(biāo)準(zhǔn)比前期試驗(yàn)更寬，前期試驗(yàn)在有限的受試人群所顯示的有利的安全性結(jié)果未必適用于III期擴(kuò)大的人群。應(yīng)當(dāng)說明制劑在擴(kuò)大的人群中使用是否安全存在爭(zhēng)議，因此III期臨床方案應(yīng)當(dāng)包括安全性參數(shù)的重新檢測(cè)。在III期臨床試驗(yàn)中重新檢測(cè)安全性參數(shù)的另一個(gè)理由是，III期臨床試驗(yàn)更多的病例數(shù)可以有更大的機(jī)會(huì)發(fā)現(xiàn)罕見不良事件。

Ⅳ期臨床試驗(yàn)是疫苗注冊(cè)上市后，對(duì)疫苗實(shí)際應(yīng)用人群的安全性和有效性進(jìn)行綜合評(píng) 價(jià)。

4．疫苗的特殊性考慮

用于健康人群，應(yīng)避免或者減少不良反應(yīng)事件的發(fā)生。對(duì)目標(biāo)人群為兒童和嬰幼兒的疫 苗，由于兒童和嬰幼兒對(duì)不良反應(yīng)的耐受力低，應(yīng)按照成人、兒童、嬰幼兒的順序進(jìn)行。

疫苗來源于活生物體，其成分復(fù)雜，需建立特定的檢測(cè)方法測(cè)定，以保證疫苗的質(zhì)量和其批間質(zhì)量的均一性。